【人物与科研】武汉大学孔望清教授课题组：镍催化不对称还原偶联反应构建2,3-稠环戊基吲哚啉

导语

烯烃廉价易得，也容易制备，是重要的化工原料。过渡金属催化的烯烃的双官能团化反应通过一步操作能同时在双键上引入两个不同的官能团，从而高效地构建具有手性中心的复杂而有价值的化合物，是有机合成领域重要的化学反应之一。烯烃的“氧化”双官能团化反应已经取得了很大的进步，Sharpless教授凭借不对称环氧化反应获得了2001年诺贝尔化学奖。烯烃的还原双碳官能团化反应可以向双键两侧同时引入不同的亲电试剂，而不需要预先制备有机金属试剂，因此比经典的烯烃的“氧化还原中性”双碳官能团化反应具有更好的官能团兼容性。但是控制反应的区域和立体选择性是一个具有挑战性的课题。武汉大学孔望清教授课题组利用廉价的镍作为催化剂，首次实现了烯烃的高立体选择性还原双芳基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 12364-12368）。围绕烯烃的不对称还原双官能团化反应，该课题组还发现芳基溴与炔溴化物或内炔的高区域选择性和立体选择性还原环化反应，相关成果发表于ACS Catal.（ACS Catal. 2019, 9, 7335-7342）。

烯烃的不对称还原双官能团化反应

（来源：孔望清教授课题组）

孔望清教授课题组简介

课题组成立于2017年9月，自成立以来一直致力于廉价过渡金属镍的不对称催化反应以及具有生物活性天然产物和药物分子的高效合成研究。两年多来，课题组已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett.等国际知名学术期刊发表论文9篇，多篇论文被Synfacts、有机化学等期刊作为亮点进行介绍。

孔望清教授简介

孔望清，武汉大学高等研究院教授，博士生导师。2006年至2011年在浙江大学攻读博士学位，导师是中国科学院院士麻生明教授。2011年至2014年加入瑞士苏黎世大学（UZH），从事博士后研究工作，合作导师是Cristina Nevado。2014年至2017年在瑞士洛桑联邦理工大学（EPFL），从事博士后研究工作，合作导师是Jieping Zhu。他获得的主要奖项包括：宝钢优秀学生奖（2009），浙江省优秀毕业生（2011），苏黎世大学博士后基金（2011），诺华制药博士后奖学金（2012）。2017年全职加入武汉大学高等研究院，开展独立科学研究工作。课题组链接：http://wqkong.whu.edu.cn/

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前沿科研成果

镍催化不对称还原偶联反应构建2,3-稠环戊基吲哚啉

2,3-稠环戊基吲哚类化合物广泛存在于许多合成或者天然产物中，具有广泛的生物活性，例如长春花碱、大丁香、豆蔻碱和可可碱（图1）。目前，许多研究者都针对这种特殊的结构开展了大量的研究。然而，它们的对映选择性制备方法仍然非常有限。到目前为止，构建这种三环骨架的策略主要还是依赖于官能化的吲哚类衍生物与1,3-偶极子的[3+2]环加成反应。由于目标分子中手性环戊基吲哚类化合物结构的多样性，开发新的合成策略仍然具有非常重要的价值。

图1. 具有环戊二烯基吲哚环的代表性天然产物

（来源：ACS Catalysis）

作者设想通过芳基溴化物丙烯酰胺1与炔基溴代物2的串联反应来实现2,3-稠环戊基吲哚类化合物3的合成（图2A）。作者推测该串联反应可能的催化循环机理如图2B所示：即芳基溴代烯酰胺1首先与Ni(0)氧化加成，随后分子内烯烃迁移插入得到中间体A；与此同时，芳基炔溴2自身偶联生成1,3-二炔4，中间体A与1,3-二炔4反应选择性地插入得到七元环镍中间体B；最后中间体B经分子内亲核加成到酰胺键上得到中间体C，其质子解得到目标产物3以及可供循环的镍物种。

图2. 镍催化串联反应合成2,3-稠环戊基吲哚类化合物的研究

（来源：ACS Catalysis）

作者以芳基溴代烯酰胺、苯基炔溴为底物，并以NiCl₂(dme)作为催化剂，对反应条件进行优化，并最终获得了分离产率为72%的单一构型目标产物。为了探究该串联反应的底物适应性，作者首先以带有不同给电子基团和吸电子基团（例如甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素等）的芳基溴代酰胺2为底物进行反应，均能以中等产率获得三元并环产物；随后，作者以氮上带有不同保护基团（例如苄基）的溴代烯酰胺底物进行反应，同样能够获得69%的分离产率。值得注意的是，当用吡啶环替代苯环时，底物同样可以适应该条件，并且能够获得相应产物的单晶结构。不仅如此，作者还发现以烯基链上带有苄基、苯基以及甲氧基甲基的化合物为底物，同样可以兼容该反应。最后，作者还考察了各类芳基和杂环取代的炔基溴2，同样发现其具有良好的官能团兼容性（图3）。研究结果表明该串联反应具有广泛的底物适应性。

图3. 底物适用范围研究

（来源：ACS Catalysis）

为了更加深入地了解该反应机理，作者还尝试了一系列的控制实验（图4）。首先，作者猜测5aa可能是反应的中间体，但在标准条件下并未得到目标产物3aa，因此可以排除这种可能性（eq. 1）。实验中作者发现炔溴2a可以通过镍催化以70%的产率原位生成1,3-二炔4aa，并且再与底物1a反应得到目标产物3aa，但是反应时间相较于标准条件更长（eq. 2，eq. 3）。进一步的实验表明，溴化锰可以加快反应的进行（eq. 4-6）。此外，作者还尝试加入此前已报道（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 12364-12368）的络合物6与1,3-二炔4aa进行反应，并在溴化锰的促进下，分离得到产率为74%的目标产物（eq. 8-10）。

图4. 机理研究实验

（来源：ACS Catalysis）

对反应机理进行一系列的研究之后，作者并未止步于此。他们认为既然联炔可以参与反应，理论上内炔烃也应该可以参与反应。随后的实验也证明了这一猜想的正确性。值得欣喜的是，当使用手性Pyrox（L22）作为配体时，可以高区域选择性（＞20:1）和高立体选择性（82-96% ee）得到2,3-稠环戊基吲哚类化合物。此外，作者还对不同的溴代烯酰胺1和不同的内炔7在标准条件下进行了大量的官能团耐受性实验（图5）。

图5. 底物适用范围研究

（来源：ACS Catalysis）

这一成果近期发表在ACS Catalysis上（ACS Catal. 2019, 9, 7335-7342），该论文作者为：Yuanyuan Ping, Kuai Wang, QiPan, Zhengtian Ding, Zhijun Zhou, Ya Guo, and Wangqing Kong。上述研究工作得到了“1000青年人才计划”、国家自然科学基金和中央大学基础研究经费的资金支持。

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